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Nature Genetics volume 55, pages 964-972 (2023)Citer cet article

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La dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD) est une cause peu étudiée d'infarctus du myocarde affectant principalement les femmes. On ne sait pas dans quelle mesure la SCAD est génétiquement distincte des autres maladies cardiovasculaires, notamment la maladie coronarienne athéroscléreuse (MAC). Nous présentons ici une méta-analyse d'association à l'échelle du génome (1 917 cas et 9 292 contrôles) identifiant 16 locus à risque de SCAD. Les annotations fonctionnelles intégratives ont donné la priorité aux gènes susceptibles d'être régulés dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les fibroblastes artériels et impliqués dans la biologie de la matrice extracellulaire. Un locus contenant le gène du facteur tissulaire F3, impliqué dans l'initiation de la cascade de la coagulation sanguine, semble spécifique du risque de SCAD. Plusieurs variantes associées ont des associations diamétralement opposées avec la coronaropathie, ce qui suggère que des processus biologiques partagés contribuent aux deux maladies, mais par des mécanismes différents. Nous déduisons également un rôle causal de l'hypertension artérielle dans la SCAD. Nos résultats fournissent de nouvelles informations physiopathologiques impliquant l’intégrité artérielle et la coagulation tissulaire dans la SCAD et ouvrent la voie à de futures thérapies et préventions spécifiques.

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les femmes, mais les aspects spécifiques au sexe du risque de maladie cardiaque et d'infarctus aigu du myocarde (IAM) restent sous-étudiés1. La dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD) et la maladie coronarienne athéroscléreuse (CAD) sont toutes deux à l'origine de syndromes coronariens aigus conduisant à l'AMI2,3,4,5,6. Cependant, contrairement à la coronaropathie, la SCAD touche une population plus jeune, majoritairement féminine7 et résulte du développement d'un hématome, conduisant à la dissection de la tunique coronaire avec la formation éventuelle d'une fausse lumière, plutôt qu'à l'érosion ou à la rupture de la plaque d'athérosclérose8. La SCAD a été cliniquement associée à la migraine9 et aux artériopathies extra-coronaires, notamment la dysplasie fibromusculaire (FMD)10,11,12,13. Cependant, l’athérosclérose coronarienne coexistante est rare8,14. Alors que la base génétique de la coronaropathie est de mieux en mieux établie15, la physiopathologie de la coronaropathie reste mal comprise4. La recherche de mutations hautement pénétrantes dans les voies candidates ou par séquençage a donné un faible rendement, pointant souvent vers des gènes impliqués dans d'autres syndromes héréditaires cliniquement non diagnostiqués se manifestant par SCAD16. Des enquêtes antérieures sur l'impact d'une variation génétique commune sur le risque de SCAD ont décrit cinq locus à risque confirmés17,18,19,20.

Dans cet article, nous avons effectué une méta-analyse d'études d'association pangénomiques (GWAS) comprenant 1 917 cas SCAD et 9 292 contrôles d'ascendance européenne. Nous avons identifié 16 locus à risque, dont 11 nouveaux signaux d'association, démontrant une héritabilité polygénique importante pour cette maladie. Il est important de noter que nous montrons que plusieurs loci de risque génétique communs pour la SCAD sont partagés avec la CAD mais ont un effet directionnel opposé et une contribution génétique différente des facteurs de risque cardiovasculaire établis. Ces résultats impliquent l'intégrité artérielle liée à la biologie de la matrice extracellulaire, au tonus vasculaire et à la coagulation tissulaire dans la physiopathologie de la SCAD.

Nous avons effectué une méta-analyse GWAS de huit études cas-témoins indépendantes (Figures 1 et 2 supplémentaires et Tableau supplémentaire 1). Seize loci ont démontré des signaux d'association significatifs à l'échelle du génome avec la SCAD, parmi lesquels 11 ont été nouvellement décrits pour cette maladie (Tableau 1, Fig. 1a, Tableau supplémentaire 2 et Fig. 3 supplémentaire). Un locus sur le chromosome 4 (AFAP1) a été récemment signalé pour la SCAD dans le contexte de la grossesse19 et il a maintenant été confirmé comme étant généralement impliqué dans la SCAD (Tableau 1). Les rapports de cotes estimés des loci associés allaient de 1, 25 (intervalle de confiance (IC) à 95% = 1, 16 à 1, 35) pour ZNF827 sur le chromosome 4 à 2, 04 (IC à 95% = 1, 77 à 2, 35) sur le chromosome 21 près de KCNE2 (Tableau 1). Nous rapportons des preuves d'une polygénicité substantielle pour le SCAD avec une héritabilité estimée basée sur le polymorphisme mononucléotidique (SNP) supérieure à 0,70 (h2SNP = 0,71 ± 0,11 sur l'échelle de responsabilité en utilisant la régression du score de déséquilibre de liaison21 et h2SNP = 0,70 ± 0,12 en utilisant SumHer22 ; Tableau supplémentaire 3 ). Le locus ECM1/ADAMTSL4 sur le chromosome 1 représentait la plus grande proportion d'héritabilité pour SCAD dans notre ensemble de données (h2 = 0,028), suivi du locus COL4A1/COL4A2, qui contenait deux signaux GWAS indépendants (h2 = 0,022 ; tableau supplémentaire 4 et supplément Fig.4). Dans l'ensemble, nous estimons que les 16 locus expliquent environ 24% de l'héritabilité totale de SCAD basée sur le SNP (Tableau supplémentaire 4).

1% of cells in artery tissue24. The SCAD 95% credible set of causal SNPs and their linkage disequilibrium proxies were matched to random pools of neighboring SNPs using the GREGOR package43. Enrichment represents the ratio of the number of SCAD SNPs overlapping open chromatin regions over the average number of matched SNPs overlapping the same regions. P values were evaluated by binomial one-sided test, with greater enrichment as the alternative hypothesis43. The bottom dashed line represents significance (P < 0.05) after adjustment for 105 subclusters. Higher opacity is used to identify significant associations (adjusted P < 0.05). Bottom, composition of artery tissues relative to 105 single-cell subclusters, as determined by snATAC-seq in 30 adult tissues24. Only subclusters representing >1% of cells from either the aorta or tibial artery were represented. b, Representation of the SCAD TWAS z score for each prioritized gene in GWAS loci. The point shape indicates the tissue used in the TWAS association. The point color distinguishes genes located at different loci. The absence of a symbol indicates that the gene did not show significant heritability based on the eQTL data in the corresponding tissue. TWAS P values were calculated by two-tailed z test against a null distribution calculated by permutation for each gene or tissue44. Higher opacity is used to identify significant associations (Bonferroni adjusted P < 0.05), corresponding to a z score of >4.8 or <−4.8 (dashed gray lines)./p>90%)2,4. Using genetic association colocalization and genetic correlation, we genetically compared SCAD with CAD. We found that, among SCAD loci, several were known to associate with CAD. Disease association colocalization analyses showed that for six loci SCAD and CAD are likely to share the same causal variants with high posterior probabilities (posterior probability of the shared causal variant hypothesis (H4) = 84–100%), but all with opposite risk alleles (Fig. 3a and Supplementary Table 7). Genetic correlation confirmed a genome-wide negative correlation between SCAD and CAD (rg = −0.12 ± 0.04; P = 3.7 × 10−3) (Supplementary Table 10), including after conditioning SCAD GWAS results on systolic blood pressure (SBP) or diastolic blood pressure (DBP) GWAS results using the multitrait-based conditional and joint analysis (mtCOJO) tool31 (rgCAD/SBP = −0.19 ± 0.04 (P = 4.6 × 10−6); rgCAD/DBP = −0.19 ± 0.04 (P = 1.3 × 10−5)) (Supplementary Table 12 and Supplementary Fig. 11)./p> 0.7) with the lead SNP at each locus, based on information from European populations (1000 Genomes reference panel) queried using the ldproxy function of the LDlinkR package (version 1.1.2)49./p>1% of cells in at least one arterial tissue (T lymphocyte 1, CD8+, endothelial general 2, endothelial general 1, macrophage general, fibroblast general, vascular smooth muscle 2 or vascular smooth muscle 1) were extracted and grouped by annotated cell type as T lymphocytes, macrophages, fibroblasts, endothelial cells and VSMCs, respectively. Genome coverage was calculated using the bedtools (version 2.29.0) coverage function. We detected peaks from bedGraph output using the MACS2 bdgpeakcall function (Galaxy Version 2.1.1.20160309.0) on the Galaxy webserver52,53. All peak files were extended 100 base pairs upstream and downstream using the bedtools (version 2.29.0) slop function. We detected overlaps of SCAD potential functional variants with relevant genomic regions using the findOverlap function from the rtracklayer package (version 1.52.1)54. We used the Integrated Genome Browser (version 9.1.8) to visualize read density profiles and peak positions in the context of the human genome55./p>75% or if eQTL association was significant for SCAD lead SNPs and H4 was over 25%. TWASs were performed using the FUSION R/Python package44. Gene expression models were pre-computed from GTEx data (version 8 release) and were provided by the authors. Only genes with a heritability P < 0.01 were used in the analysis. Both tools used linkage disequilibrium information from the European panel of phase 3 of the 1000 Genomes Project. Bonferroni multiple testing correction was applied using the p.adjust function in R (version 4.1.0). Significant capture Hi-C hits in aorta tissue were provided as supplementary data by Jung et al.25. Genes associated with mouse cardiovascular phenotypes (code MP:0005385) were retrieved from the Mouse Genome Informatics database (www.informatics.jax.org)56. We also queried the DisGeNET database, using the disgenet2r package (version 0.99.2), for genes with reported evidence in human cardiovascular disease (code C14) with a score of >0.2, including “ALL” databases57. In the absence of a missense variant, colocalization and TWAS criteria were given a tenfold weight compared with other criteria. At each locus, we prioritized genes fulfilling the largest number of criteria. In cases where several candidates were retained, we prioritized genes that were most likely to have a function in arterial disease (for example, expression in arterial tissues or exclusion of pseudo-genes)./p>30% across 1,000 generated Bayesian networks starting from different random genes. Bayesian networks were combined for the top GWAS hits query, and mouse gene symbols were converted to their human orthologs. Bayesian networks were queried for the identified top GWAS hits to identify their first-degree network connections and to determine connections between their surrounding subnetwork nodes. The directions of edges were informed by prior knowledge, such as eQTLs and previously known regulatory relationships between genes. Subnetworks were annotated by top biological pathways representative of the subnetwork genes using Enrichr with a false discovery rate of <0.05./p> 0.9) and located within 500 kb from the SCAD lead SNP. COL4A1 and COL4A2 loci were separated by placing an equidistant border from SCAD lead SNPs for the inclusion of SNPs in the analysis. Signal colocalization was evaluated using the R coloc package (version 5.1.0) with default values as priors. We reported H4 coefficients indicating the probability of two signals sharing a common causal variant at each locus./p> 0.6 within a 10,000 kb window)./p>

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