Le blindage de l'actine par le réticulum endoplasmique a un impact sur le positionnement nucléaire

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 2763 (2022) Citer cet article

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La position nucléaire est au cœur de la polarisation cellulaire et sa perturbation est associée à diverses pathologies. Le noyau est éloigné du bord d'attaque des cellules en migration grâce à sa connexion aux câbles d'actine dorsaux en mouvement et à l'absence de connexions aux fibres de contrainte ventrales immobiles. On ne sait pas comment ces connexions asymétriques nucléo-cytosquelette sont établies. Ici, à l’aide d’un test de plaie in vitro, nous constatons que le remodelage du réticulum endoplasmique (RE) a un impact sur le positionnement nucléaire grâce à la formation d’une barrière qui protège les fibres de stress ventrales immobiles. Le remodelage du RE et l’accumulation périnucléaire du RE est médié par la protéine de modelage du RE Climp-63. De plus, le recrutement ectopique du RE pour stresser les fibres rétablit le positionnement nucléaire en l'absence de Climp-63. Nos résultats suggèrent que le RE assure la médiation des connexions asymétriques nucléo-cytosquelette pour positionner le noyau.

Le noyau cellulaire est souvent représenté dans les manuels scolaires comme flottant au centre de la cellule. Cependant, la position du noyau est très régulée et est associée au fonctionnement cellulaire1. La position du noyau change souvent au cours de différents processus biologiques, tels que la division cellulaire, la différenciation cellulaire et la migration cellulaire2,3,4. De plus en plus de preuves suggèrent que le positionnement des noyaux est associé à des fonctions cellulaires spécialisées et qu'une mauvaise régulation du positionnement nucléaire pourrait conduire à un dysfonctionnement cellulaire et à des maladies, telles que les myopathies centronucléaires, la progéria et la lissencéphalie5,6.

Le positionnement nucléaire nécessite souvent des connexions du noyau avec le cytosquelette7. Ces connexions nucléo-cytosquelette sont principalement méditées par le complexe LInker du nucléosquelette et du cytosquelette (LINC) au niveau de l'enveloppe nucléaire8. Le complexe LINC est composé de protéines d'enveloppe nucléaire externe (ONM) de la famille Nesprin qui interagissent avec le cytosquelette, et de protéines d'enveloppe nucléaire interne (INM) de la famille SUN, qui interagissent avec la lame nucléaire. Les domaines KASH des protéines Nesprin interagissent avec les domaines SUN des protéines SUN dans la lumière de l'enveloppe nucléaire9. Plusieurs protéines se sont avérées impliquées dans les connexions nucléo-cytosquelette par le complexe LINC, mais on ne sait pas comment ces connexions nucléo-cytosquelette sont activées et désactivées lors du positionnement nucléaire 10,11.

La position du noyau pendant la migration cellulaire est de la plus haute importance, car elle peut affecter la vitesse de migration10,12, la sélection de la voie de moindre résistance13 et la franchissement des barrières endothéliales14. Le test de cicatrisation des plaies est une approche classique pour étudier la migration cellulaire dans laquelle les cellules du bord de la plaie sont stimulées par l’acide lysophosphatidique (LPA) du facteur sérique pour éloigner leur noyau du bord d’attaque12,15. Le mouvement vers l'arrière du noyau est entraîné par le déplacement de câbles d'actine dorsaux couplés au noyau par des réseaux linéaires de la protéine d'enveloppe nucléaire Nesprin-2G, connues sous le nom de lignées nucléaires transmembranaires associées à l'actine (TAN)12,15. Pendant le mouvement nucléaire, le noyau ne se connecte pas aux fibres de contrainte ventrales immobiles, bien que Nesprin-2G soit distribué symétriquement dans toute l'enveloppe nucléaire12. Ainsi, le noyau est connecté asymétriquement aux câbles d'actine dorsaux mais pas aux fibres de contrainte ventrales lors du mouvement nucléaire. On ne sait pas comment ces connexions asymétriques nucléo-cytosquelette sont établies.

Le réticulum endoplasmique (RE) est contigu à l'enveloppe nucléaire et constitue le nœud central du réseau d'interactomes des organelles . Le RE se propage dans tout le cytoplasme sous la forme d'un réseau complexe interconnecté de structures plates (feuilles), de réseaux réticulaires (tubules) et d'un maillage dense de tubules (matrices ER). La morphologie et la distribution du complexe ER sont régulées par les protéines façonnant le ER17,18,19. Par conséquent, nous avons cherché à déterminer si la morphologie et la distribution du RE pouvaient réguler le positionnement nucléaire. Nous révélons ici que le RE est impliqué dans l’établissement de connexions asymétriques nucléo-cytosquelette nécessaires au positionnement nucléaire.